NMNが善玉菌を増殖させる研究結果
2024.1.29
ヒト腸内には、人々の健康に貢献する腸内微生物コミュニティが存在し、「マイクロバイオーム」と呼ばれています。ヒトの腸内には約1,000種、約100兆個の細菌が存在するとされており、微生物同士がコミュニティを形成しています。腸内細菌叢には個人差がありますが、無数の共通点もあり、これらの微生物が生産する物質は腸の環境を整えるだけでなく、健康状態にも関与すると考えられています。腸内のマイクロバイオームは、食事や年齢、運動、抗生物質の使用などによって影響を受けることもわかっています。
この度、中国の江蘇農業科学院の研究者らが、NMNが有益な腸内細菌の増殖を促進することをFood Research International誌（2004年に創刊された食品科学に関する月刊誌）に発表しました。
（イラスト出典：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0963996923013273#s0080）
タン博士らは、唾液、胃、小腸の模擬環境におけるNMNの消化を調べるとともに、試験管内発酵モデルを用いてNMNとヒト腸内細菌叢との相互作用について実験。
NMNはヒトの腸内細菌叢による分解・発酵速度はゆっくりした速度をとることがわかった。ヒト腸内細菌がNMNを摂取した結果、プロピオン酸および酪酸の濃度は、比較対象軍と比べてそれぞれ88％および23％増加し、免疫力や健康維持に有益な腸内細菌は、著しく増加したが、いくつかの有害な細菌は激減した。
最近の研究では、生体内のNMNレベルを上げることで、心血管障害や脳血管障害、神経変性疾患、老化に関連する変性疾患に対して、治療効果や回復効果、膵島機能の維持・修復、インスリン分泌の改善、糖尿病や肥満などの代謝性疾患の予防・治療に積極的な役割を果たしていることなどが実証されていますが、ヒトの腸内微生物におけるNMNの代謝過程も、腸内微生物に影響を与えるメカニズムもよくわかっていませんでした。
タン博士らは、
これらの知見は、腸内におけるNMNの代謝過程を示すものであり、NMN、SCFAs、腸内細菌叢の関係を詳しく説明するものである。NMNは、腸内環境を改善するプレバイオティクスの可能性があることを示唆しており、本研究の結果は、ヒトの腸内健康を改善するための機能性栄養素としてのNMNの基礎情報を提供し、ヒトの腸内におけるNMNの代謝過程にさらなる光を当てる可能性がある。
と締めくくっている。
※プレバイオティクスとは…プレバイオティクスという言葉は、1994年のILSI Europe主催の「腸内菌叢：栄養と健康」と題するワークショップでGibsonとRoberfroidにより提唱され、翌年に彼らにより執筆された総説（Gibson GR, Roberfroid MB. 1995. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr 125:1401-1412）の中で詳細に説明されている。プレバイオティクスという用語は、有害な病原性細菌を抑制する抗生物質（antibiotics）に対して考案された。すなわち、プレバイオティクスは大腸内の特定の細菌の増殖および活性を選択的に変化させることより、宿主に有利な影響を与え、宿主の健康を改善する難消化性食品成分と定義した。（参考：公益財団法人 腸内細菌学会, 用語集, プレバイオティクス（prebiotics），
https://bifidus-fund.jp/keyword/kw022.shtml）
論文のフルバージョン（英語）は、下記からご覧いただけます。
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0963996923013273?via%3Dihub
【出典】
Zhaocheng Tang, Peng Bao, Xitie Ling, Zeyu Qiu, Baolong Zhang, Tingting Hao, In vitro digestion under simulated saliva, gastric and small intestinal conditions and fermentation of nicotinamide mononucleotide, and its effects on the gut microbiota, Food Research International (February 2024, 113779),
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0963996923013273?via%3Dihub
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NMNが世界的な主要死因「アテローム硬化（粥状硬化）」を緩和・抑制
2024.1.23
中国農業大学の研究者たちは、マウスを使った実験で、NMNが、大動脈洞の動脈硬化性プラークの大きさと壊死を有意に減少させたことから、動脈硬化の進行を抑えるだけでなく、血管細胞機能を保護する作用があることを示唆した結果を得たことを発表。
動脈硬化の3種のうちの1つ「アテローム（粥状）硬化」は、大動脈や脳動脈や冠動脈など、太い動脈に起こる動脈硬化で、 動脈の内膜に悪玉コレステロール（LDL-コレステロール）などの脂肪がドロドロの粥状（プラーク）になって蓄積し、血管壁が厚く硬くなるため、血管の内腔が次第に狭くなる症状です。要因としては、高血圧、タバコの煙、糖尿病、高い血中コレステロール値などが挙げられます。
心血管系疾患は世界的な主要死因の第1位であり、アテローム性動脈硬化症に関連した死亡者数は2019年には15,000,000人に達しています。日本においても、生活習慣の欧米化や高齢化社会により，動脈硬化性疾患は増加しており，それらを原因とする心疾患や脳血管疾患は，死亡原因の主たるものとなっています。
出典：厚生労働省 “主な死因の構成割合（令和３年(2021)）“．令和３年(2021)人口動態統計月報年計(概数）の概況．2022．
https://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/jinkou/geppo/nengai21/dl/gaikyouR3.pdf
これまでの研究で、既に、NMNが心血管系の老化を緩和する可能性は示されており、今回の研究では、動脈プラークの蓄積（アテローム性動脈硬化症）が見られるマウスを使っての試験。NMNを500mg/kg/日、8週間（週6日）腹腔内に注射した結果、生理食塩水（食塩と水）のみを注射したマウスと比較して、動脈プラーク形成が38％も減少した。
さらに、プラーク内の脂肪沈着は43％の減少、コラーゲン含量は51％増加、血清中のマロンジアルデヒド（MDA）レベルを低下、同時にスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）とグルタチオンペルオキシダーゼ（GSH-PX）の酵素活性を上昇させるという結果も出している。
研究者らは、
“In conclusion, this study demonstrated that NMN may exert anti-atherosclerotic effect by reducing inflammation and oxidative stress, providing a potential therapeutic strategy for atherosclerosis. ”
この研究は、NMNが炎症と酸化ストレスを軽減することによって抗動脈硬化作用を発揮する可能性を示し、動脈硬化の治療戦略の可能性を実証している。
と締めくくっています。
論文のフルバージョン（英語）は、下記からご覧いただけます。
https://doi.org/10.1016/j.jff.2023.105985
【出典】
Zi Wang, Shuaishuai Zhou, Yanling Hao, Tiancheng Xu, Peng, Yongting Luo, Junjie Luo
(2024). Nicotinamide mononucleotide protects against high-fat-diet-induced atherosclerosis in mice and dampens aortic inflammation and oxidative stress. Journal of Functional Foods, 112, 105985. https://doi.org/10.1016/j.jff.2023.105985
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NMNはヒト初代細胞培養におけるポリ誘発炎症反応を緩和する
2023.8.3
高齢者は若年者よりもウイルス感染に対してより感受性が高く、ウイルス感染による死亡率も高いとされています。
細胞はウイルスと戦うためにエネルギーが必要ですが、加齢とともにNAD+というエネルギー生産に関わる物質が減少することが、ウイルスへの抵抗力が弱まる原因と考えられています。
日本のSBXバイオサイエンスの科学者たちは、NAD+を増やす効果を持つ物質であるNMNが細胞の抗ウイルス防御にどのような影響を与えるかについて研究を行いました。
その結果、NMNは人工的に感染させたヒト細胞において、炎症を引き起こすIL-6というタンパク質の活性化を抑えることが示されました。また、NMNはPARP9というタンパク質の活性化を抑制し、いわゆる”NAD+の戦場”であるウイルスと細胞の戦いにおいて、PARP9が十分なNAD+レベルを持つことでウイルスに打ち勝つことをサポートすることも示されました。これらの結果から、NMNがウイルス媒介性の炎症を軽減し、ウイルスに対する防御を助ける可能性が示唆されました。
慢性炎症は器官や組織にダメージを与え、加齢関連の疾患の基礎にもなりますが、NMNはこれを軽減する効果があることが研究で示されています。マウスを用いた実験では、NMNが免疫細胞から分泌される炎症性タンパク質を減少させたり、炎症性腸疾患や肥満関連の炎症を軽減する効果も見られました。また、肺の損傷に対してもNMNがIL-6などの炎症性タンパク質の減少を促すことが確認されています。最近の研究では、敗血症と呼ばれる過剰な免疫反応による全身的な炎症に対してもNMNが脳の炎症を抑える効果が報告されています。これらの結果から、NMNは広範な加齢関連の状態において炎症を軽減し、抗炎症の抗老化化合物としての役割をサポートしていると考えられます。
研究者らは、「この研究結果は、NMNは加齢に関連した様々な症状において炎症を緩和し、抗炎症性抗老化化合物としての役割を裏付けている」としました。
Sano, H., Kratz, A., Nishino, T., Imamura, H., Yoshida, Y., Shimizu, N., Kitano, H., & Yachie, A. (2023). Nicotinamide mononucleotide (NMN) alleviates the poly(I:C)-induced inflammatory response in human primary cell cultures. Scientific Reports, 13(1), 1-12. https://doi.org/10.1038/s41598-023-38762-x
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NMNは視床下部において低下したNAD+レベルを回復させる
2023.1.26
ワシントン大学の今井教授らの研究チームにより、ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）またはNAD+合成酵素NAMPTを含むeNamptを高齢マウスに投与すると、視床下部の領域でNAD+レベルが増加することが明らかにされました。
NAD+は加齢とともに減少し、特に記憶を司る海馬での枯渇は、認知障害と関連していると言われていますが、これまでの研究では、視床下部などの脳領域において、NAD+が減少するかどうかについては、ほとんど分かっていませんでした。
npj aging誌に掲載された今回の研究では、ワシントン大学の今井教授らの研究チームが新たに確立したメソッド（※）を用いて、若齢および高齢のマウスで視床下部のNAD+レベルを正確に測定することに成功。
※レーザーキャプチャーマイクロダイセクション（LCM）と高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用いて、小さな組織サンプルでNAD+レベルを正確に測定する新しいコンビネーター方式
今井教授らは、このメソッドを用いて、視床下部核における局所的なNAD+の変化を調べたところ、22ヶ月齢のマウスでは3ヶ月齢のマウスと比較して、4つの小領域のうち3つでNAD+レベルが有意に低下することが明らかになったとしています。
“We were able to establish a new combinatorial methodology, using laser-captured microdissection (LCM) and high-performance liquid chromatography (HPLC), to accurately measure NAD+ levels in small tissue samples. We applied this methodology to examine local NAD+ changes in hypothalamic nuclei and found that NAD+ levels were decreased significantly in the arcuate nucleus (ARC), ventromedial hypothalamus (VMH), and lateral hypothalamus (LH), but not in the dorsomedial hypothalamus (DMH) of 22-month-old mice, compared to those of 3-month-old mice.”（(Imai et al., 2023 | NPJ Aging) NMN attenuates falling NAD+ levels in four subregions of the hypothalamus.）
そこで、22カ月齢の高齢マウスに300 mg/kgのNMNを1回注射すると、減少が認められていた3つの領域すべてでNAD+レベルが回復することがわかり、次いで、NMNは高齢マウスの視床下部におけるNAD+レベルの低下を抑制することが明らかになったとしています。
さらには、若齢マウスから抽出したニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ含有細胞外小胞（eNampt-EV）を、高齢マウスに投与したところ、視床下部のARCとDMHの領域において、NAD+レベルが有意に高くなることが分かりました。これらの結果は、加齢に伴う視床下部におけるNAD+調節の特異性を明らかにしており、今後行われる、視床下部におけるNAD+の減少が及ぼす影響についての研究に期待が高まっています。
【出典】
Johnson, S., Yoshioka, K., Brace, C.S. et al. Quantification of localized NAD+ changes reveals unique specificity of NAD+ regulation in the hypothalamus. npj Aging 9, 1 (2023). https://doi.org/10.1038/s41514-023-00098-1
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NMNが乳がんの増殖と転移を抑制させる
2023.1.25
日本においても乳がんの罹患率と死亡率は、年々増加傾向にあり、50年前は50人に1人だったのが、2021年予測で94,400人となっており、がんの中で最も多くなっています。乳がんでの死亡数も2021年は14,908人であったことが報告されています。
出典：厚生労働省. 2021年人口動態統計月報年計（概数）の概況. p13 図８ 悪性新生物＜腫瘍＞の主な部位別にみた死亡率（人口 10 万対）の年次推移
世界的にみても、乳がんの罹患率と死亡率は、日本と同様の傾向があることが分かっています。中でも、乳がん全体の約20%を占めるトリプルネガティブ乳がん（TNBC）は、3年以内の再発率が非常に高く、再発後の生存期間が他のタイプの乳がんに比べ短い乳がんとされています。TNBCは、乳がんの治療で一般的に用いられるホルモン療法や分子標的薬のハーセプチン療法の効果がなく、現在のところ、効果が期待できる薬剤が抗がん剤を用いた化学療法のみに限られていることも特徴です。
この度、中国清華大学のLuo教授らは、「Oncogene」誌に、NMNがマウスにおけるTNBC腫瘍の増殖と転移を抑制し、生存確率を向上させることを発表しました。
教授らは、免疫不全のマウスにヒトTNBC細胞を注入し、1日500mg/kgのNMNを投与し、腫瘍の体積を計測したところ、腫瘍細胞注入後48日目に、NMNを投与したマウスはは、NMNを投与していない腫瘍を持つマウスと比較して腫瘍体積を10%以上減少させ、さらに、肺組織での腫瘍の成長と広がりを半分に減らしたということから、NMNがTNBC腫瘍の成長を著しく遅らせ、他の組織への転移を大幅に制限することを裏付ける結果となったとしています。
NMN摂取によりニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）の濃度が高まることにより、長寿遺伝子ともよばれるサーチュイン1（Sirt1）が活性化し、DNAの修復や活性酸素を除去する働きがあることは、老化研究で一番有名でよく研究されています。
教授らはこれに着目し、さらなる研究において、NMNはNAD+の濃度を高め、Sirt1の働きを増強することで、がんの増殖や転移を遅らせている可能性が高いことを示唆しているとしました。しかしながら、研究では、投与量によりNMNの抗がん作用を十分に発揮することができないケースがあったことも言及しており、NMNの抗がん作用は投与量に依存する可能性があるとしています。
とは言え、これらの知見がヒトに応用されれば、TNBCの増殖と転移を抑制する新たな方法への希望に繋がるものと期待されることは確かでしょう。
【出典】
Jiang Y, Luo Z, Gong Y, Fu Y, Luo Y. NAD+ supplementation limits triple-negative breast cancer metastasis via SIRT1-P66Shc signaling. Oncogene. 2023 Jan 23. doi: 10.1038/s41388-023-02592-y. Epub ahead of print. PMID: 36690678.
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